Resistance: Retribution udspiller sig imellem historierne i Resistance: Fall of Man og Resistance 2 og fører spillerne ind i hjertet af Vesteuropa, hvor de præsenteres for en ny helt: James Grayson. Grayson, en tidligere britisk marinesoldat, der blev tvunget til at dræbe sin egen bror i et Chimera-omvendelsescenter, er ude på et hævntogt. Da Grayson finder ud af, at Chimera i Vesteuropa har udviklet en gruopvækkende metode til omvendelse af mennesker, slår han pjalterne sammen med Maquis – den europæiske modstandsbevægelse – for at deltage i Operation Overstrike og den større krig for at befri kontinentet for Chimera.