Resistance: Retribution ist zeitlich zwischen Resistance: Fall of Man und Resistance 2 angesiedelt und führt den Spieler in das Herz Westeuropas, wo er einen neuen Helden kennenlernt: James Grayson. Er gehörte früher der britischen Marine an und war gezwungen, seinen eigenen Bruder in einem Umwandlungszentrum der Bestien zu töten. Jetzt sinnt Grayson auf Rache. Als er erfährt, dass die Bestien in Westeuropa eine schreckliche neue Methode zur Umwandlung von Menschen entwickelt haben, tritt Grayson der europäischen Widerstandsgruppe Maquis bei, um an der Operation Overstrike und dem großen Krieg teilzunehmen, der den Kontinent von den Bestien befreien soll.