Situado entre las historias de Resistance: Fall of Man y Resistance 2, Resistance: Retribution lleva a los jugadores hasta el corazón de Europa occidental, donde conocerán a un nuevo héroe: James Grayson. Es un ex-marine británico que tuvo que matar a su propio hermano dentro de un centro de conversión quimera y ahora solo busca venganza. Al saber que las quimeras de Europa occidental han creado un nuevo método aterrador de convertir humanos, Grayson se une a los maquis, la resistencia europea, para tomar parte en la Operación Overstrike y la guerra para liberar al continente de las quimeras.