L’histoire de Resistance: Retribution se situe entre celles de Resistance: Fall of Man et Resistance 2. Elle emmène le joueur au cœur de l’Europe et le place dans la peau d’un nouveau héros : James Grayson. Ancien soldat britannique ayant dû abattre son frère dans un centre de conversion chimérien, Grayson a soif de vengeance. En apprenant que les Chimères ont mis au point une nouvelle méthode de conversion des humains en Europe, Grayson rejoint le Maquis, la Résistance française, pour prendre part à l’opération Overstrike et à la guerre opposant le continent à son ennemi chimérien.