Situado entre o enredo de Resistance: Fall of Man e Resistance 2, Resistance: Retribution leva os jogadores até ao coração da Europa Ocidental, onde conhecemos um novo herói: James Grayson. Um antigo fuzileiro Britânico que foi forçado a matar o próprio irmão num centro de conversão Quimeriano, Grayson está numa missão de vingança. Ao saber que os quimerianos na Europa Ocidental desenvolveram um novo e terrível método para converter humanos, Grayson junta-se aos Maquis - a resistência europeia - para fazer parte da Operation Overstrike (Operação Ataque Duplo) e da guerra em geral, de forma a libertar o continente dos quimerianos.