Handlingen i Resistance: Retribution utspelar sig mellan Resistance: Fall of Man och Resistance 2 och spelarna får här följa med till Västeuropas hjärta och möta en ny hjälte: James Grayson. Han är en före detta brittisk marinsoldat som tvingades döda sin egen bror inne i ett av Chimera-omvandlingscentren. Nu är Grayson ute efter hämnd. Han har fått reda på att Chimera-armén i Västeuropa har utvecklat en skräckinjagande ny metod som de omvandlar människor med. Grayson går med i den europeiska motståndsgruppen Maquiserna för att slåss i Operation Overstrike och sedan försöka utplåna Chimera från kontinenten.